6月26日，國際學術(shù)期刊PNAS在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）李振斐研究組聯(lián)合中國科學院上海藥物研究所/國科大杭州高等研究院胡有洪研究組，復(fù)旦大學代謝與整合生物學研究院任若冰研究組和中國科學院上海藥物研究所/國科大杭州高等研究院劉佳研究組的合作研究成果，題為:“Fine structural design of 3βHSD1 inhibitors for prostate cancer therapy”。該研究基于AlphaFold2預(yù)測3βHSD1三維結(jié)構(gòu)并開展精細藥物設(shè)計，開發(fā)了3βHSD1新抑制劑HEAL-116，兼具優(yōu)越的3βHSD1抑制效力和良好的藥代動力學特性，為前列腺癌治療、克服二代抗雄藥物（Androgen Receptor Pathway Inhibitors,ARPIs）耐藥性提供了新策略。

前列腺癌（Prostate Cancer,PCa）是全球男性最常見的惡性腫瘤之一。靶向雄激素-雄激素受體（Androgen Receptor,AR）信號通路的激素治療有效地延緩了前列腺癌進展。然而藥物耐受不可避免，晚期前列腺癌的后續(xù)治療需要新的治療靶點和治療策略。

李振斐研究組前期發(fā)現(xiàn)代謝酶3βHSD1介導(dǎo)的雄激素代謝、甾體代謝和藥物代謝推動了前列腺癌的惡性進展，在阿比特龍（Abiraterone）、恩雜魯胺（Enzalutamide）等二代抗雄藥物的耐藥中起關(guān)鍵作用，并率先鑒定到3βHSD1的抑制劑biochanin A（BCA）。然而BCA口服生物利用度低，導(dǎo)致其難以臨床轉(zhuǎn)化。該研究工作通過多維度計算生物學手段突破結(jié)構(gòu)解析瓶頸，實現(xiàn)了3βHSD1抑制劑的精準高效優(yōu)化。

研究人員通過整合AlphaFold2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、分子動力學模擬及量子化學計算等技術(shù)，成功構(gòu)建了3βHSD1的高精度三維結(jié)構(gòu)模型，并揭示其獨特的催化機制和底物結(jié)合口袋特征。在此基礎(chǔ)上，研究團隊對3βHSD1抑制劑BCA進行系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過精準的分子空間構(gòu)型和電荷分布，設(shè)計出一系列新型高效抑制劑，最終篩選出HEAL-116作為高效特異性抑制劑。HEAL-116不僅增強了與3βHSD1底物結(jié)合口袋的特異性，還通過引入親水基團顯著提高了其口服生物利用度。研究人員對HEAL-116進行了一系列體外和體內(nèi)的生物學功能驗證。體外實驗顯示HEAL-116能有效抑制3βHSD1活性，且不引發(fā)轉(zhuǎn)錄組顯著改變和激酶組活性變化。體內(nèi)實驗進一步證實，HEAL-116單藥治療可抑制前列腺癌移植瘤生長；與二代抗雄藥物聯(lián)用時更呈現(xiàn)協(xié)同增效作用。該研究工作證實基于人工智能預(yù)測結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計策略，為克服前列腺癌耐藥性提供了全新的策略，更為3βHSD1靶向治療的臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。

分子細胞卓越中心博士研究生何東印、張宇航，中國科學院大學杭州高等研究院碩士研究生張璐瑤、陳菁菁，復(fù)旦大學代謝與整合生物學研究院博士后玉蕾葉為該文的共同第一作者。復(fù)旦大學唐惠儒研究組和中國科學院營養(yǎng)與健康研究所李昕研究組也為相關(guān)工作的開展提供了重要支持。本工作得到了分子細胞卓越中心動物平臺、分子平臺、細胞平臺和上海營養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中心等平臺機構(gòu)的支持。該工作得到了科技部“前沿生物技術(shù)”重點專項，基金委醫(yī)學部重點項目和原創(chuàng)藥物專項項目等基金的支持。

基于3βHSD1酶活機理和空間構(gòu)象的藥物設(shè)計和開發(fā)

文章鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2422267122