腸道免疫穩(wěn)態(tài)對宿主預防多種疾病至關(guān)重要。腸道免疫穩(wěn)態(tài)被破壞可能導致嚴重的炎癥性疾病，如炎癥性腸病（IBD）等。雖然IBD致病機制復雜，但腸道炎癥是其重要的病理特征，抑制炎癥反應是治療IBD的重要手段。盡管現(xiàn)有治療策略如小分子JAK抑制劑、靶向TNF的生物制劑、白細胞介素抑制劑乃至干細胞療法等在部分患者中取得了顯著療效，但仍需要開發(fā)新策略來解決患者常出現(xiàn)的原發(fā)或繼發(fā)耐藥問題。

2025年6月22日，中國科學院上海藥物研究所李亞平團隊與上海交通大學王當歌團隊合作在Advanced Materials上發(fā)表了工程化樹突狀細胞（DCs）遞藥系統(tǒng)調(diào)控腸道免疫應答治療炎癥性疾病研究成果“Dendritic Cell-Based Biohybrid Immunomodulator Alleviates Intestinal Inflammatory Disease”。該研究設(shè)計了一種基于樹突狀細胞（DC）的免疫調(diào)節(jié)劑（FasL-DC-Lipo），通過調(diào)節(jié)IBD病灶免疫微環(huán)境緩解腸道炎癥反應。通過基因工程和生物正交化學技術(shù)構(gòu)建了工程化DCs遞藥系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)在腹腔注射后可定向遷移至腸道組織，有效誘導中性粒細胞和活化T細胞的凋亡，減少IBD病灶促炎癥免疫細胞比例，在小鼠和兔IBD模型中均表現(xiàn)出良好的治療效果。該研究提出了一種可個性化定制的減輕腸道炎癥反應的新策略，為IBD的治療提供了新思路。

該研究基于對IBD患者病灶樣本的蛋白質(zhì)組學分析，確定了IBD組織具有T細胞高浸潤和Fas高表達等關(guān)鍵分子特征。針對上述分子特征，通過基因工程技術(shù)制備了過表達Fas配體（FasL）的DCs，并通過生物正交化學偶聯(lián)封裝消退素E1（RvE-1）的脂質(zhì)體，獲得工程化DCs。結(jié)果顯示：（1）經(jīng)腹腔注射后，通過血管途徑由腸系膜定向遷移并浸潤腸道組織，提高RvE-1的腸道靶向分布；（2）通過Fas/FasL信號和釋放的RvE-1引發(fā)Fas⁺CD8⁺ T細胞和中性粒細胞的凋亡，從而抑制腸道炎癥反應；（3）腸炎部位免疫細胞重編程為抗炎表型，抗炎細胞因子含量升高，顯著抑制小鼠和兔模型中IBD的進展。人源化生物雜合DC系統(tǒng)的構(gòu)建及初步概念驗證發(fā)現(xiàn)其有良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力，有望為動態(tài)調(diào)節(jié)腸道疾病進展中的免疫穩(wěn)態(tài)提供安全可行的個性化治療平臺。

上海藥物所李亞平研究員和上海交通大學王當歌研究員為本文的共同通訊作者，上海藥物所博士生易文哲、上海交通大學孫芳博士為本文共同第一作者。該研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海市科學技術(shù)委員會和煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室等項目的資助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202420113

圖 工程化樹突狀細胞遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建和作用機制