4月11日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組的合作研究成果，題為Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer。肖意傳團(tuán)隊(duì)長期致力于免疫衰老的調(diào)控與致病機(jī)制研究，此研究利用多組學(xué)技術(shù)結(jié)合動(dòng)物模型，系統(tǒng)揭示了受腸道菌群影響的中性粒細(xì)胞衰老在調(diào)控實(shí)體腫瘤性別二態(tài)性中的關(guān)鍵作用，為實(shí)體腫瘤患者的性別差異治療提供了新的理論基礎(chǔ)和分子靶標(biāo)。

臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，幾乎所有的非生殖系統(tǒng)腫瘤都存在性別二態(tài)性，主要表現(xiàn)為男性的腫瘤發(fā)病率和致死率都顯著高于女性。盡管性激素（如雄激素）、性染色體及相關(guān)基因的差異被認(rèn)為是潛在原因，但決定腫瘤性別差異的免疫學(xué)機(jī)制仍不清楚。腫瘤微環(huán)境（TME）中浸潤的不同類型的免疫細(xì)胞對(duì)于腫瘤免疫的調(diào)控以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，其中浸潤的中性粒細(xì)胞在腫瘤免疫的調(diào)控中展現(xiàn)出促癌或抑癌的雙重作用，然而它們的功能異質(zhì)性是否在腫瘤性別差異中發(fā)揮功能尚不明確。

首先，研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，分析了雌雄膀胱癌腫瘤小鼠的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在腫瘤中的浸潤存在最為顯著的性別差異，并鑒定到一群與年齡相關(guān)的衰老樣中性粒細(xì)胞亞群。相比非衰老中性粒細(xì)胞，其顯示出更強(qiáng)的免疫抑制能力，且在雄性的腫瘤微環(huán)境中富集，進(jìn)而導(dǎo)致雄性腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫的低下?；谠撍ダ蠘又行粤＜?xì)胞亞群的特征性基因表達(dá)譜，將其命名為Retnlg⁺Lcn2⁺?senescence-like neutrophils (RLSNs)?；赥CGA數(shù)據(jù)集的分析結(jié)果顯示，膀胱癌患者中RLSNs的存在（通過RLSNs的特征性基因集鑒定）與患者較差的總生存期（OS）顯著相關(guān)。如果利用Retnlg-DTR系統(tǒng)特異性去除RLSNs時(shí)，雌雄小鼠腫瘤生長的差異就消失了，說明中性粒細(xì)胞的衰老確實(shí)影響了腫瘤的性別二態(tài)性。

基于先前研究提示中性粒細(xì)胞衰老由腸道微生物群調(diào)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)雌性小鼠腸道中一種名為Alistipes shahii的腸道菌（以下簡稱A.?shahii）顯著增多，且該菌相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。魯拉西酮可直接靶向RLSNs中的標(biāo)志性蛋白——LCN2，由于LCN2是一種鐵螯合蛋白，由此釋放細(xì)胞內(nèi)Fe2?并促進(jìn)RLSNs的鐵死亡，最終清除了雌性腫瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A.?shahii及魯拉西酮，導(dǎo)致RLSNs的鐵死亡被抑制，并大量積累在雄性腫瘤微環(huán)境中以抑制抗腫瘤免疫。此外，雄性體內(nèi)積累的RLSNs會(huì)分泌大量LCN2蛋白以清除對(duì)鐵敏感的A. shahii，進(jìn)一步抑制了體內(nèi)A. shahii的含量。

綜上，本研究首次揭示了腸道菌A.?shahii相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮通過靶向LCN2調(diào)控RLSNs鐵死亡，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤的性別二態(tài)性的新機(jī)制，為男性和女性膀胱癌患者制定差異性治療策略提供理論基礎(chǔ)和分子靶標(biāo)。

此外，已獲美國FDA批準(zhǔn)的抗精神病藥物魯拉西酮或可被重新用于增強(qiáng)抗腫瘤免疫，既可單獨(dú)使用，也可與現(xiàn)有免疫療法聯(lián)用，為膀胱癌患者差異性治療開辟新路徑。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳和秦駿研究員，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉陳立研究員為文章的共同通訊作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員朱清晨和黃煥、博士生張貴恒，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院副主任醫(yī)師曹明為該論文的第一作者。該工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02126-6

圖：中性粒細(xì)胞衰老調(diào)節(jié)腫瘤性別二態(tài)性模式圖