2025年4月4日，中國科學院上海藥物研究所謝岑課題組聯(lián)合中南大學湘雅醫(yī)院骨科/老年骨關(guān)節(jié)疾病防治教育部重點實驗室/國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制和臨床轉(zhuǎn)化研究方面取得重要進展，相關(guān)成果以“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”為題在線發(fā)表于Science。雜志以“Beyond wear and tear at the joint-Bile acid metabolism meets glucagon-like peptide 1 signaling in osteoarthritis”為題配發(fā)同期評述。

全球有超過5億骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者，疾病負擔沉重，但發(fā)病機制不清，尚無安全有效延緩病情進展的藥物，亟需探明OA發(fā)病機制與干預靶點，從而開發(fā)治療藥物。由于OA呈現(xiàn)關(guān)節(jié)局部發(fā)病的特點，所以既往認為局部因素（如機械磨損）是OA的核心病因，而系統(tǒng)因素（如全身代謝）在OA中的作用并不清楚。

研究團隊基于湘雅醫(yī)院自主建立的自然人群隊列“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究/Xiangya Osteoarthritis Study”發(fā)現(xiàn)血液甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與OA及其嚴重程度呈顯著負相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)在另一項自主建立的獨立人群隊列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到驗證。動物實驗證實，GUDCA可通過選擇性抑制腸道法尼醇X受體（FXR）延緩小鼠OA病情進展；敲除小鼠腸道干細胞Fxr可促進其增殖和分化，增加L細胞數(shù)量，進而促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）產(chǎn)生，最終升高血清GLP-1水平。關(guān)節(jié)腔注射GLP-1受體抑制劑可阻斷GUDCA對OA小鼠的治療作用，而關(guān)節(jié)腔或皮下注射GLP-1受體激動劑均可延緩OA小鼠病情進展。為探索GUDCA發(fā)生變化的原因，研究發(fā)現(xiàn)自然人群隊列中OA患者腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae,C. bolteae）相對豐度降低，多組學研究顯示C. bolteae相對豐度與血液GUDCA水平呈正相關(guān)，補充C. bolteae菌可升高GUDCA前體——熊去氧膽酸（UDCA）水平并延緩OA小鼠病情進展。

為進一步探索臨床轉(zhuǎn)化前景，研究團隊發(fā)現(xiàn)安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細胞數(shù)量、促進GLP-1分泌、延緩小鼠OA病情進展。真實世界研究驗證了口服UDCA和使用GLP-1受體激動劑與OA患者病情進展風險下降顯著相關(guān)，提示了OA疾病進程中存在“腸-關(guān)節(jié)軸”機制，為OA的腸靶向干預治療提供了臨床支持性證據(jù)。

本研究系統(tǒng)揭示了“鮑氏梭菌–GUDCA–腸道FXR–GLP-1-關(guān)節(jié)軟骨軸”在OA中發(fā)揮的重要作用，闡明了抑制腸FXR通過影響干細胞命運促進GLP-1分泌的新機制，而安全性良好的已上市藥物UDCA有望通過抑制腸FXR治療OA，提出了骨關(guān)節(jié)炎“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)病機制新學說，突破了骨關(guān)節(jié)炎是由局部因素所致的傳統(tǒng)認知，開辟了臨床轉(zhuǎn)化新方向。

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圖-“腸道細菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”為骨關(guān)節(jié)炎提供了潛在治療靶點

中南大學湘雅醫(yī)院骨科教授雷光華、曾超、魏捷和上海藥物所研究員謝岑為論文共同通訊作者。湘雅醫(yī)院博士后楊原蘅、郝聰，主管技師楊子丹，副教授李輝和上海藥物所與復旦大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生焦廷穎為論文第一作者。該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。

全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548