2025年4月7日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)/尹萬(wàn)超團(tuán)隊(duì)、臨港實(shí)驗(yàn)室蔣軼研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表了題為“Structural basis of the cysteinyl leukotriene receptor type 2 activation by LTD4” 的研究論文。

該研究首次揭示了半胱氨酰白三烯受體CysLT2R與內(nèi)源性配體LTD4的特異性結(jié)合模式并從分子層面系統(tǒng)闡述了受體激活機(jī)制，為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)，提供了可靠的理論依據(jù)和關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有望推動(dòng)靶向 CysLT2R 創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)程。

半胱氨酸白三烯（CysLTs）是一類由花生四烯酸通過(guò)5-脂氧合酶（5-LOX）途徑代謝產(chǎn)生的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。它們主要通過(guò)激活兩種G蛋白偶聯(lián)受體CysLT1R與CysLT2R參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，在多種過(guò)敏性疾病和炎癥性疾病中扮演重要角色。

此研究從原子層面揭示了脂質(zhì)配體特異性識(shí)別的分子機(jī)制，通過(guò)對(duì)比CysLT2R的非激活態(tài)與激活態(tài)結(jié)構(gòu)，明確了TM3在感應(yīng)激動(dòng)劑和觸發(fā)受體激活中的核心作用；這些發(fā)現(xiàn)不僅為靶向藥物研發(fā)提供了雙重設(shè)計(jì)策略——既可針對(duì)極性頭部開(kāi)發(fā)高選擇性抑制劑，又能通過(guò)優(yōu)化疏水相互作用增強(qiáng)藥物親和力，而且深化了對(duì)CysLT2R激活機(jī)制的理解，為探索CysLTR家族受體的共性調(diào)控機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，將有力推動(dòng)靶向該受體家族的新型藥物研發(fā)。

本研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海市高峰電鏡中心收集。臨港實(shí)驗(yàn)室-上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生蔣夢(mèng)婷、上海藥物所徐有偉副研究員、北京協(xié)和醫(yī)院欒曉東博士為該論文的共同第一作者。上海藥物所尹萬(wàn)超研究員、臨港實(shí)驗(yàn)室蔣軼研究員和北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)張抒揚(yáng)為共同通訊作者。該工作獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及上海市科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。

全文鏈接: https://doi.org/10.1073/pnas.2417148122

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（A）半胱氨酸白三烯受體的G蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖。（B-C）激活態(tài)CysLT2R-Gαq-scFv16復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)

(A) CysLT2R的LTD4結(jié)合口袋.(B) 結(jié)合口袋的切面圖. (C) CysLT2R與LTD4結(jié)合以及和ONO-2570366結(jié)合之間的相互作用的詳細(xì)比較。