泛素化修飾是一種在哺乳動物細胞中普遍存在的蛋白質(zhì)翻譯后修飾形式，主要包括單泛素化修飾以及通過不同連接方式形成的多泛素化修飾。這種重要的修飾方式通過其獨特的分子機制，在多種關(guān)鍵的細胞過程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。其中，K48型泛素鏈修飾主要參與細胞中的泛素-蛋白酶體降解途徑，負責細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制。福氏志賀氏菌（S. flexneri）是一種常見的致病菌，在入侵宿主細胞時會分泌多種效應(yīng)蛋白促進其在宿主細胞中的生存和增殖。IpaH1.4效應(yīng)蛋白是福氏志賀氏菌分泌的一種NEL型E3泛素連接酶，可通過介導相關(guān)宿主蛋白的K48型泛素化修飾和蛋白酶體降解來抑制宿主的天然免疫反應(yīng)。中科院上海有機化學研究所生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室的潘李鋒團隊長期致力于研究效應(yīng)蛋白IpaH1.4的作用機制。課題組前期的相關(guān)研究工作首次揭示了效應(yīng)蛋白IpaH1.4采用多種“伎倆”破壞宿主線性泛素組裝復(fù)合物LUBAC的作用機制（PNAS. 2022,119(12),e2116776119）。但是，目前IpaH1.4可靶向的其它潛在的人源宿主蛋白以及相關(guān)的作用機制仍不是非常清楚。

近期，中國科學院上海有機化學研究所的潘李鋒團隊、張一小團隊以及上海交通大學醫(yī)學院的姚玉峰團隊合作在Nature Communications發(fā)表了題為“Shigella effector IpaH1.4 subverts host E3 ligase RNF213 to evade antibacterial immunity”的研究論文（https://www.nature.com/articles/s41467-025-58432-y）。在該項研究中，團隊成員首先通過親和質(zhì)譜鑒定，首次發(fā)現(xiàn)免疫關(guān)鍵因子E3泛素連接酶RNF213為IpaH1.4在人源宿主細胞內(nèi)的又一個重要的底物蛋白。RNF213是人源細胞中最大的一個E3泛素連接酶，由5207個氨基酸殘基組成，其基因變異會引起腦血管異常，并導致煙霧?。?/span>Moyamoya disease）。隨后，通過系統(tǒng)的生物化學、結(jié)構(gòu)生物學和細胞生物學分析，團隊成員首次揭示福氏志賀菌的E3效應(yīng)蛋白IpaH1.4能夠通過其LRR結(jié)構(gòu)域與RNF213的RING結(jié)構(gòu)域的特異性相互作用直接靶向人源RNF213，并在細胞內(nèi)介導RNF213的K48型泛素化修飾及蛋白酶體降解。進一步，團隊成員解析了人源RNF213的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)以及IpaH1.4 LRR/RNF213 RING復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，詳細闡明了IpaH1.4特異性識別RNF213的分子機制。最后，基于細胞的功能實驗，團隊成員證明了IpaH1.4對宿主RNF213的靶向作用促進了福氏志賀氏菌在感染細胞內(nèi)的增殖。

圖1. 福氏志賀氏菌E3效應(yīng)蛋白IpaH1.4拮抗免疫相關(guān)蛋白RNF213的作用機制

基于本研究的發(fā)現(xiàn)及先前關(guān)于RNF213泛素化修飾脂多糖（LPS）的報道，該團隊提出了一個模型來描述福氏志賀氏菌在入侵宿主細胞過程中通過效應(yīng)蛋白IpaH1.4靶向降解宿主RNF213來破壞RNF213介導的宿主抗入侵病原體的免疫反應(yīng)過程：當福氏志賀氏菌侵入宿主細胞質(zhì)后，其外膜上的LPS分子會被RNF213特異性識別；RNF213進一步介導LPS的泛素化修飾，并招募LUBAC復(fù)合物在入侵細菌表面介導線性泛素化鏈的形成；隨后，下游線性泛素鏈結(jié)合蛋白（如NEMO和Optineurin）被募集，從而觸發(fā)炎癥反應(yīng)和降解入侵病原體的選擇性自噬過程，以抑制細菌在宿主細胞內(nèi)的復(fù)制；然而，福氏志賀氏菌可通過分泌E3效應(yīng)蛋白IpaH1.4，利用本研究揭示的IpaH1.4 LRR結(jié)構(gòu)域與RNF213 RING結(jié)構(gòu)域的特異性相互作用，直接靶向并劫持RNF213；隨后，IpaH1.4能夠介導RNF213的K48連接型泛素化修飾及蛋白酶體降解，從而拮抗RNF213誘導的宿主抗菌免疫過程，促進福氏志賀氏菌在宿主細胞內(nèi)的增殖?？傊?，此研究工作揭示了福氏志賀氏菌通過效應(yīng)蛋白IpaH1.4劫持宿主關(guān)鍵免疫因子RNF213來促進細菌入侵和增殖的新策略，并為未來抗福氏志賀氏菌感染的藥物研發(fā)提供了新的潛在作用靶標。

圖2. 福氏志賀氏菌通過E3效應(yīng)蛋白IpaH1.4拮抗宿主RNF213的模型示意圖

中國科學院上海有機化學研究所博士研究生周鑫頔、博士研究生張慧晶、已畢業(yè)的王亞茹博士和上海交通大學醫(yī)學院王丹霓副教授為本論文的共同第一作者，中國科學院上海有機化學研究所的潘李鋒研究員、張一小研究員以及上海交通大學醫(yī)學院的姚玉峰教授為該論文的共同通訊作者。上述研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點研發(fā)專項項目、中國上海獸醫(yī)生物技術(shù)重點實驗室、中國科學院青年交叉團隊項目和生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室的資助。